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Metformina 850 mg Estudio de Bioequivalencia realizado por
la Universidad de Antioquia*
Certifica que Metforteg TG® es Bioequivalente con el producto Referente. Promedios de los Parámetros Farmacocinéticos
Cmáx Tmáx AUC(0-t)
Metforteg TG® 850 mg 1.631,08 2,42 2.414,35
Glucophage®
1.643,42 2,48 2.622,93 Curvas de Biodisponibilidad
Metforteg TG® 850 mg
Glucophage®
Metformina 850 mg Cp (ng/ml) 1000
Concentración plasmática (ng/ml) vs. Tiempo después de la administración oral.
* Universidad de Antioquia: Institución académica reconocida internacionalmente por sus investigaciones en
las áreas de la salud, autorizada por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) en Colombia para el desarrollo y ejecución de estudios biofarmacéuticos.
Indicada en diabetes mellitus tipo II, principalmente en pacientes obesos con inadecuado control de la glucemia con dieta y ejercicio. Puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina.
Metforteg TG®, caja por 30 tabletas ranuradas de 850 mg Bioequivalencia de dos formulaciones de
metformina, tabletas de 850 mg, en voluntarios
FANNY CUESTA GONZÁLEZ1, GLORIA HOLGUÍN MARTÍNEZ2, ROSENDO ARCHBOLD
JOSEPH3, ADRIANA RUIZ CORREA4, MARGARITA MARÍA RESTREPO GARAY5,
LINA PEÑA ACEVEDO6, BLANCA MONTOYA BELTRÁN7, JUAN CARLOS RÍOS TORO8,OMAR
CORREA CANO9
INTRODUCCIÓN: la metformina es un antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo
II, del que se encuentran en el mercado colombiano tanto el producto innovador como diferentes formulaciones genéricas. Para garantizar la seguridad y eficacia de estas últimas, es necesario demostrar su bioequivalencia con respecto al producto innovador. OBJETIVO: determinar si el producto Metformina es bioequivalente con el producto Glucophage®
cuando se administran en dosis iguales a un grupo de voluntarios sanos.
Grupo de Estudio e Investigaciones Biofarmacéuticas
Ingeniera Química, Especialista en Farmacocinética.
Química Farmacéutica, Especialista en Sistemas de Calidad.
Químico Farmacéutico, Magíster en Educación.
Química Farmacéutica, Magíster en Ciencias Básicas Biomédicas, Doctora en Ciencias Farmacéuticas.
Química Farmacéutica, Magíster en Ciencias Básicas Biomédicas.
Médica Cirujana, Toxicóloga Clínica.
Bacterióloga y Laboratorista Clínica.
Médico y Cirujano, estudiante de Maestría en Ciencias Básicas Biomédicas.
Químico Farmacéutico. Especialista en Atención Farmacéutica, estudiante de Maestría en Ciencias Farmacéuticas.
MÉTODO: el estudio se realizó sobre veinticuatro voluntarios que cumplieron con los requisitos de
inclusión y decidieron participar espontáneamente después de ser informados sobre su función en el estudio. Se utilizó un diseño aleatorio cruzado, en dos periodos, dos secuencias y doble ciego. Se administró una dosis única de 850 mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un periodo de 24 horas. La cuantificación de la metformina se realizó por HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Para la determinación estadística de bioequivalencia se utilizó la prueba de Schuirmann.
RESULTADOS: los dos productos fueron bioequivalentes con intervalos de confianza contenidos
entre 80.0% y 125.0% para ln ABC (84.6%-100.0%), ln C (89.1%-109.0%) y ln ABC (83.4%-101.4%) y entre 80.0% y 120.0% para T (85.1% y 109.8%).
Palabras claves:
Hplc (cromatografía líquida de alto desempeño) Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo de este estudio es determinar si el producto Met- La bioequivalencia es la comparación de la ve- formina es bioequivalente con el producto Glu- locidad y la magnitud a la cual un principio ac- cophage® (referencia) cuando se administran en tivo se absorbe a partir de una formulación de dosis iguales a un grupo de voluntarios sanos, referencia (el producto innovador) y una for- siguiendo las recomendaciones dadas por el mulación de prueba (producto genérico). Se Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamen- evalúa mediante el análisis estadístico de los tos y Alimentos (INVIMA)3, la Administración parámetros farmacocinéticos obtenidos de los de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos4 perfiles plasmáticos de los dos productos, ad- (FDA) y la Farmacopea Americana (USP)1, para ministrados por vía oral, en voluntarios sanos. este tipo de estudios.
El parámetro farmacocinético que representa la magnitud de la absorción es el área bajo la curva (ABC), mientras que la velocidad es carac- MATERIALES Y MÉTODOS
terizada por la concentración plasmática máxima ) y el tiempo en que se alcanza (T ). Productos estudiados
Cuando dos productos son bioequivalentes se espera que su eficacia y seguridad sean esen- Producto de prueba: Metformina, tabletas de cialmente las mismas, puesto que sus concen- 850 mg elaborado por el Grupo Tecnoquímicas, traciones plasmáticas a través del tiempo serán lote 3P3510 con fecha de vencimiento octubre de 2005, suministrado por el laboratorio fabri- Las guías internacionales para estudios de bio- equivalencia exigen que, antes de su evaluación, Producto de referencia: Glucophage®, tabletas se establezca la equivalencia farmacéutica de de 850 mg elaborada por Merck Santè (Lyon, las dos formulaciones. Para ello, ambos produc- Francia), lote 104031 con fecha de vencimiento tos deben tener el mismo principio activo en febrero del 2008, comprado por la Universidad cantidad semejante, de manera que al compa- de Antioquia en una farmacia.
rar la cantidad contenida en uno de ellos respecto al otro la diferencia no debe ser mayor de 5%; Equivalencia farmacéutica
además, deben presentar igual forma de dosi- ficación para ser utilizados por la misma vía de La valoración (contenido) del principio activo en administración1. La metformina es un fármaco las formulaciones y el ensayo de disolución se antihiperglicemiante útil en el manejo de la dia- determinaron siguiendo los métodos suministrados betes mellitus tipo II, del que se pueden en- por el Grupo Tecnoquímicas. Para la evaluación contrar en el mercado colombiano tanto el pro- de la uniformidad de dosis se siguieron los ducto innovador como diferentes formulaciones lineamientos dados para este ensayo en la USP genéricas. Con el fin de garantizar la calidad 28,1 utilizando el método de variación de peso. biofarmacéutica de estas últimas, en cuanto a Durante las determinaciones analíticas, se uti- seguridad y eficacia, es necesario demostrar su lizaron los siguientes materiales: estándar de bioequivalencia con respecto al producto inno- metformina clorhidrato BP, lote 2 (European Pharmacopoeia, Estrasburgo, Francia), hidróxido de sodio y dihidrógeno fosfato de potasio, am- Desde el punto de vista farmacocinético, la ab- bos grado reactivo, marca Merck (Darmstadt, sorción de la metformina administrada por vía Alemania), espectrofotómetro ultravioleta Shi- oral es lenta e incompleta y ocurre principal- madzu, modelo 1601 (Kioto, Japón), equipo de mente en el intestino delgado. Se distribuye disolución Hanson Research, modelo SR2 (Cali- rápidamente a los tejidos corporales periféri- fornia, EE.UU).
cos y prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas. Tiene una biodisponibilidad del 50 Bioequivalencia
se observa entre 2 y 4 horas después de la administración. No es metaboli- zada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del El estudio se realizó sobre veinticuatro sujetos, riñón, con una vida media de eliminación que diecinueve hombres y cinco mujeres, seleccio- fluctúa entre 1.5 y 4.5 h2. nados de la población estudiantil de la Univer- un catéter en una vena del brazo y a tomar la sidad de Antioquia, con edades comprendidas primera muestra de sangre (t=0); inmediata- entre 18 y 25 años (21.7 ± 1.6 años). El peso mente después ingirió la dosis del medicamento corporal de los voluntarios osciló entre 44.8- correspondiente con 240 mL de agua.
82.3 kg (61.8 ± 8.9 kg.) y la estatura entre 1.46 y 1.84 m (1.69 ± 0.09 m).
Los sujetos permanecieron internados en la clínica hasta la toma de la última muestra El proceso de selección se inició con aquellos (24 h); durante este lapso de tiempo se regis- sujetos, no fumadores, que decidieron partici- traron los efectos adversos observados por los par espontáneamente después de ser informa- responsables del estudio o informados por los dos sobre su función en el estudio. A continuación, voluntarios.
se escogieron los que tenían una relación talla-peso dentro de ± 15% del peso ideal Diseño del estudio
(Metropolitan Life Insurance Company, 1983)5. A este grupo se le practicaron exámenes físicos, La administración de las dos formulaciones a los médicos y de laboratorio. Entre los exámenes voluntarios se llevó a cabo de acuerdo con un de laboratorio se evaluaron las funciones he- diseño aleatorio cruzado, en dos períodos, dos matopoyética, hepática y renal, y se realizaron secuencias y doble ciego. En el período 1, doce pruebas de VIH, hepatitis B y de embarazo en sujetos recibieron la formulación de prueba y las mujeres. La muestra quedó conformada los doce restantes la de referencia; en el perío- por voluntarios con resultados negativos en las do 2, los voluntarios recibieron la formulación pruebas mencionadas y que de acuerdo con la que no tomaron en el primero. Entre ambos historia médica, los resultados del examen físi- períodos se dejaron transcurrir dos semanas.
co y de los exámenes de laboratorio estuvieran dentro de los rangos normales establecidos.
El número de sujetos se calculó de acuerdo con la ecuación aplicada por Zapater6 y la FDA7 para Dos semanas antes del inicio del estudio y du- este tipo de estudios, utilizando el promedio de rante el transcurso del mismo, los voluntarios los coeficientes de variación calculados de da- dejaron de consumir medicamentos con o sin tos publicados en la literatura para este medi- prescripción médica, incluidos los anticoncep- camento,8-10 un poder estadístico del 80%, una tivos orales. Una semana antes suspendieron el magnitud mínima de diferencia que se debe de- consumo de bebidas alcohólicas, al igual que el tectar de 20%, un error β de 0.2 y un error α de bebidas o alimentos que contuvieran xanti- nas; esta restricción se mantuvo hasta la toma de la última muestra de sangre en cada período.
Toma y tratamiento de las muestras
El día del estudio, los voluntarios permanecieron Las muestras (10 mL) se recolectaron en tu- en ayuno 12 horas antes de la administración bos con heparina (Becton Dickinson Vacutainer, de la formulación. Una vez administrado el New Jersey, EE.UU) a los siguientes tiempos, en medicamento desayunaron y siguieron ingirien- horas: 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, do alimentos a los tiempos posadministración, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0 y 24.0.
en horas, que se describen a continuación: re- frigerio, 2½; almuerzo, 5; refrigerio, 8, y cena, Una vez obtenidas las muestras, se centrifuga- ron (Indulap, Medellín, Colombia), a 2.000 rpm durante 15 minutos, se separó el plasma y se Preparación de los voluntarios y adminis-
lo congeló a -20°C (Congelador Tecnifrío, Me- tración de las formulaciones
dellín, Colombia) hasta el día del análisis.
El día del tratamiento, a las 6:00 a.m., los volun- tarios ingresaron a la Clínica de la Corporación para Estudios en Salud (CES). Inicialmente, a La concentración de metformina en las mues- cada uno de ellos se le determinaron los signos tras se determinó teniendo en cuenta la técnica vitales y se le recolectó una muestra de orina, de extracción propuesta por Haley y col.11 y las para verificar la ausencia de alcohol y sustan- condiciones cromatográficas usadas por Yuen y cias sicoactivas; luego, se procedió a insertarle Peh,12 con algunas modificaciones. El principio activo se separó del plasma por extracción Análisis estadístico
líquido/líquido con N-hexano, previa precipi- tación de las proteínas con acetonitrilo. La fase Los datos transformados a logaritmos natu- acuosa se secó, se redisolvió en fase móvil y rales, de ABC se inyectó en un cromatógrafo líquido (Agilent, sin transformar, se compararon estadística- modelo HP 1100, California, EE.UU) con detec- mente para determinar la bioequivalencia entre tor ultravioleta con arreglo de diodos (λ= 234 las dos formulaciones. Teniendo en cuenta el nm), controlado por el software ChemStation. diseño utilizado, se realizó el análisis de los da- La separación cromatográfica se realizó sobre tos transformados (Statistica 6.0, Statsoft Inc. una columna C , de 4.0 x 250 mm, con partícu- 2001) y se comprobaron los supuestos para las de 5 µm (Agilent, RPSelect B, California, el modelo del ANOVA en un diseño cruzado: EE.UU), utilizando como fase móvil una mezcla efecto arrastre (carry-over) entre dos formula- de acetonitrilo-buffer de dihidrógeno fosfato de ciones; efecto de período y de formulaciones; potasio 0.01M, a pH 7.5 (60:40 v/v) a un flujo variación intersujetos; variación intrasujetos, de 1.5 mL/min. Los reactivos utilizados fueron por medio de la prueba F ajustada de Pitman- grado reactivo, exceptuando los solventes que Morgan; normalidad de los residuos intersuje- se utilizaron en la fase móvil, que fueron cali- tos e intrasujetos, aplicando la prueba de nor- dad HPLC (JT Beaker, New Jersey, EEUU).
malidad de Shapiro-Wilks; independencia de los residuos, y presencia de datos fuera de lo El método se validó antes del estudio de acuerdo normal (outliers).
con los lineamientos de la FDA.13 y los resul- tados mostraron que es específico, preciso, Para establecer la bioequivalencia se construyeron exacto y lineal en un rango de concentración los intervalos de confianza del 90% con un nivel entre 62.5 y 2.000 ng/mL de metformina.
de significación de 0.05, utilizando el enfoque propuesto por Schuirmann (prueba de hipótesis Tratamiento de los datos
unilateral doble).14 Las formulaciones se con- sideran bioequivalentes si los intervalos antes El análisis farmacocinético no compartimental mencionados para el cociente de las medias de de los datos se efectuó con el programa Micro- los datos transformados a logaritmos, de ABC soft® Excel 2000 (Microsoft Corporation, 1999) y ln C , del producto de prueba con respecto y los resultados se comprobaron con el progra- al producto de referencia, están incluidos en el ma PK solutions 2.0TM (Summit Research Ser- intervalo del 80.0% al 125.0%.
vices, 2004); para el análisis solo se tuvieron en cuenta aquellos valores superiores al límite Ética
de cuantificación del método analítico (62.5 ng/mL). Los parámetros farmacocinéticos que El protocolo del estudio fue aprobado por el se calcularon fueron los siguientes: la concen- Comité de Ética del Centro de Investigaciones tración máxima (C ) y el tiempo necesario Médicas de la Facultad de Medicina de la Uni- para alcanzarla (T ); la constante de elimi- versidad de Antioquia (Medellín, Colombia). Se nación (k ), por regresión lineal de los pares de realizó cumpliendo a cabalidad los principios de valores terminales del gráfico semilogarítmico de la Declaración de Helsinki y sus enmiendas,15 concentración plasmática tiempo; el área bajo la Resolución N° 008430/93 del Ministerio de la curva de tiempo cero al último tiempo de Salud de Colombia16 y las Buenas Prácticas ), por el método de los trape- Clínicas (BPC).17 Todos los voluntarios firmaron cios; el área bajo la curva de tiempo cero a in- el consentimiento informado antes del estudio ), mediante la suma de ABC y y después de recibir información sobre su ob- el valor resultante de dividir la concentración jetivo, las condiciones que debían cumplir, los plasmática encontrada en el último tiempo de posibles riesgos y los beneficios que obtendrían muestreo por k ; el área parcial bajo la curva de por su participación.
tiempo cero a la mediana de T de referencia (ABC ), también por el mé- todo de los trapecios.
superior a la declarada por los fabricantes, esta se encuentra dentro de las especificaciones establecidas. La diferencia en el contenido de principio activo entre las dos formulaciones En la tabla Nº 1 se presentan los resultados no es superior al 5% (1.9%). Los ensayos de di- de los ensayos de equivalencia farmacéutica, solución y uniformidad de dosis también se en- al igual que los límites (especificaciones) para cuentran dentro de las especificaciones, lo que cada uno de ellos. Aunque el ensayo de valo- demuestra que los productos, además de ser ración del principio activo muestra que ambos equivalentes farmacéuticos, cumplen con las productos contienen una cantidad ligeramente especificaciones de calidad farmacotécnica.
Tabla Nº1
RESULTADOS Y ESPECIFICACIONES DE LOS ENSAYOS DE EQUIVALENCIA
FARMACÉUTICA CON RELACIÓN A LA CANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO DECLARADA
POR LOS FABRICANTES (850 MG DE METFORMINA/TABLETA)
915.45 mg/tableta que 899.30 mg/tableta que 90.0%-110.0% El pro- corresponde al 107.7% corresponde al 105.8% ducto de prueba no difiere del producto de referencia Porcentaje promedio Porcentaje promedio No menos del 70% del disuelto en 45 minutos = disuelto en 45 minutos = principio activo se disuelve 93.20%. (RSD =5.4%)* 99.5%.(RSD = 2.9%) Promedio = 101.0% Ninguna de las unidades Promedio = 99.7% ensayadas está por fuera RSD: máximo 6.0% * RSD: desviación estándar relativa (CV) todo, en este tiempo de muestreo. Si se com- paran las concentraciones plasmáticas obteni- Las concentraciones plasmáticas medias de das para ambas formulaciones, se observa que metformina obtenidas para cada formulación, la absorción es semejante, lo que se confirma en cada tiempo de muestreo, se presentan en con la similitud de los perfiles plasmáticos que la tabla Nº 2. A pesar de que la toma de las se presentan en la Figura Nº 1.
muestras se realizó hasta las 24 horas, solo un voluntario, quien ingirió el producto de referen- cia, presentó un nivel plasmático (63.78 ng/mL) mayor que el límite de cuantificación del mé- Tabla Nº 2
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS MEDIAS DE METFORMINA
(NG/ML) Y SU DESVIACIÓN
ESTÁNDAR POR PRODUCTO, EN CADA TIEMPO DE MUESTREO
Producto de prueba
Producto de referencia
1280.197 (430.52) Figura Nº 1
PERFILES PLASMÁTICOS MEDIOS OBTENIDOS DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN ORAL
DE LAS DOS FORMULACIONES DE METFORMINA EN VOLUNTARIOS SANOS
Prod pruebaProd referencia Concentración plasmática (ng/mL)
En la tabla Nº 3 se reúnen los parámetros far- cuencia en la que los voluntarios ingirieron las macocinéticos obtenidos para cada voluntario, formulaciones. Los resultados del análisis de por análisis no compartimental de los datos varianza de cada uno de estos parámetros se plasmáticos. Se muestra adicionalmente la se- presentan en la tabla Nº 4.
Tabla Nº 3
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOSa OBTENIDOS DEL ANÁLISIS NO COMPARTIMENTAL
DE LOS DATOS PLASMÁTICOS RESULTANTES DE LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE
LAS DOS FORMULACIONES DE METFORMINA
PERÍODO 1
PERÍODO 2
aLos parámetros farmacocinéticos fueron calculados utilizando los tiempos reales de toma de muestra. bSujeto. cSecuencia. dP: Producto de prueba, R: Producto de referencia Tabla Nº 4
RESULTADOS DEL ANOVA PARA LOS DATOS TRANSFORMADOS A LOGARITMO NATURAL
Y DE LOS DATOS SIN TRANSFORMAR DE T
FUENTE DE
12. Error residual a: media cuadrática. b: valor F.
La evaluación de los supuestos del modelo DISCUSIÓN
probabilístico mostró que mientras no hubo efecto de arrastre entre las dos formulaciones Equivalencia farmacéutica
para ninguno de los parámetros, sí se encon- tró efecto de período para todos ellos, excepto El estudio de equivalencia farmacéutica, además . El efecto periodo se manifestó en va- de garantizar que las formulaciones contienen lores medios mayores en el período 2 que en el mismo principio en concentraciones seme- el período 1. De otro lado, para la variabilidad jantes, muestra que ambas cumplen los crite- intersujetos se obtuvo una significancia alta rios básicos de calidad establecidos para formas (p<0.005), dando a entender que la población sólidas de administración oral. En este sentido, de la cual se eligieron los sujetos presenta una el cumplimiento del ensayo de disolución variabilidad muy elevada. Para evaluar la garantiza que la formulación liberará el prin- variación intrasujeto fue necesario hacer una cipio activo una vez ingerida, mientras que el corrección a la prueba ajustada de Pitman- ensayo de uniformidad de dosis demuestra que Morgan, debido al efecto período encontrado. todas las tabletas del lote contienen la canti- Los resultados mostraron que esta fue similar dad declarada de principio activo dentro de los para las dos formulaciones en cada uno de los límites establecidos. Sin embargo, el hecho de que los dos productos sean equivalentes far- macéuticos no garantiza que sean bioequiva- El análisis de los residuos reveló que tanto lentes.
los residuos intersujeto como los intrasujeto fueron normales e independientes con todos los parámetros. En cuanto a la presencia de datos fuera de lo normal, el voluntario uno presentó este tipo de valores para los parámetros ABC(0-∞) ; estos fueron mucho más altos en el se- gundo período que en el primero (Tabla Nº 3). En la tabla Nº 5 se reúnen las reacciones adver- sas que fueron informadas por los voluntarios o detectadas por el personal médico durante los dos períodos del estudio. El efecto secundario más común fue la diarrea, la cual se presentó entre 2.5 y 6 h después de la administración del medicamento. Todos los voluntarios con- cluyeron el estudio.
Tabla Nº 5
REACCIONES ADVERSAS, EN PORCENTAJE. EN PARÉNTESIS SE PRESENTA EL NÚMERO
DEL VOLUNTARIO QUE PRESENTÓ LA REACCIÓN ADVERSA.
(N = 12 VOLUNTARIOS POR PRODUCTO EN CADA PERIODO)
De prueba
Dolor abdominal leve Dolor abdominal tipo cólico - El análisis de los supuestos del ANOVA puso de manifiesto una gran variabilidad en la dis- La absorción del principio activo fue rápida; a posición de este fármaco por parte de los vol- los 30 minutos se detectaron niveles plasmáti- untarios que participaron en el estudio. Dicha cos importantes que permanecieron hasta 14 variabilidad es evidente en las barras de error horas después de la administración. Las C de los perfiles plasmáticos (Figura Nº 1) y tam- medias fueron de 1631.08 (± 535.70) ng/mL bién ha sido encontrada por otros autores.8,10 y 1643.42 (± 517.57) ng/mL para el producto El número de sujetos necesario para llevar a de prueba y de referencia, respectivamente, en cabo esta investigación fue calculado teniendo tanto que los tiempos para alcanzarlas fueron en cuenta esta consideración.
de 2.42 (± 0.75) h y 2.48 (± 0.70) h. Ambos parámetros fueron muy semejantes para las También se encontraron diferencias estadísti- dos formulaciones. Los valores de T , además, cas entre los niveles plasmáticos obtenidos en fueron similares a los obtenidos por otros au- el periodo 1 y el periodo 2. Aunque el diseño estadístico corrige esta eventualidad, se han revisado todos los procedimientos que se La extensión de la absorción fue similar: el realizaron con el fin de encontrar la causa de medio para el producto de prueba fue esta situación; sin embargo, no ha sido posible de 9154.79 (± 2617.86) ng.h/mL y para el de establecerla.
referencia 10064.79 (± 3430.82) ng.h/mL y el área parcial media ABC para el producto En este estudio no se presentaron reacciones de prueba fue de 2414.35 (± 809.18) ng.h/mL adversas serias; los eventos registrados se y para el producto de referencia de 2622.93 (± relacionaron principalmente con molestias gas- trointestinales (Tabla Nº 5) que se resolvieron espontáneamente. Estos efectos colaterales La similitud de las formulaciones también se son bastante comunes con este fármaco y han refleja en los perfiles farmacocinéticos (Figura sido descritos por otros investigadores.18 Nº 1) y se confirma con el análisis estadístico (Tabla Nº 6) que mostró que ambos productos no solo son bioequivalentes con respecto a los parámetros obligatorios (ABC también con respecto a T último, conocido como exposición temprana, es un parámetro propuesto por la FDA4 que proporciona una idea sobre el control de absor- ción del fármaco.
Tabla Nº 6
INTERVALOS DE CONFIANZA DEL 90% PARA LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
CALCULADO %
El análisis estadístico de los parámetros far- BIOEQUIVALENCE OF TWO METFORMIN
macocinéticos ABC , FORMULATIONS: 850 MG TABLETS IN
dio como resultado que las dos formulaciones HEALTHY COLOMBIAN VOLUNTEERS
sometidas al estudio son semejantes; por lo tanto, el producto de prueba, comercializado Introduction: Metformin is an orally active an-
y producido por el Grupo Tecnoquímicas Met- tidiabetic agent used to treat type II diabetes; it is found in the Colombian market in both the formina, tabletas de 850 mg, con número de innovator brand and the generic formulations. lote 3P3510, es bioequivalente al producto de The latter have to prove some biopharmaceu- referencia Glucophage®, tabletas de 850 mg de tical quality outcomes to guarantee inter- metformina, con número de lote 104031.
Con estos resultados es posible inferir que los Objective: To determine whether the drug
dos productos ejercerán un efecto terapéutico Metformina is bioequivalent to the reference similar si se administran indistintamente a un product Glucophage®, when the products are paciente determinado, pudiendo, el prescriptor, administrated, at the same dose, to a group of tener elementos sólidos para decidir sobre la healthy volunteers.
intercambiabilidad de estas formulaciónes.
Method: The study was made with 24 healthy
volunteers who met the inclusion criteria and spontaneously decided to participate after being thoroughly informed. We used a two-sequence threeperiod randomized, crossed and double- blind study. The volunteers took an 850 mg Este estudio fue patrocinado por el Grupo Tec- dose of each medicine; then, blood samples noquímicas, contrato 8716-002 de 2004. Los were taken throughout 24 hours and the met- autores agradecen al profesor Abel Díaz C., la formin quantification in plasma was determined asesoría estadística y al estudiante de Quími- by High Performance Liquid Chromatography with UV detection (HPLC/UV). For statistical ca Farmacéutica Iván Darío Gómez, la colabo- analysis, Schuirmann's test was used.
ración en la actividad clínica.
Results: The study showed that both prepa-
Los autores manifiestan no tener vínculos afec- rations are bioequivalent; confidence intervals tivos ni laborales con las empresas Lakor Far- macéutica S.A. y Merck.
were [84.6- 100.0%], [89.1-109.0%], [83.4– 01.4%] and [85.1-109.8% ], respectively.
Key words
Hplc (high performance liquid chromatography) 12. YUEN KH, PEH KK. Simple high-performance liquid chromatographic method for the determination 1. US Pharmacopeia - National Formulary. The of- of metformin in human plasma. J Chromatogr B ficial compendia of standards.(USP 26 / NF 21). 1998; 710: 243-246.
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Metformina 850 mg

Source: http://www.tgfarma.com.sv/CargaArchivosFTP/FlipbooksAct/CENTROAMERCIA/METFORTEG/MetfortegBio.pdf