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etrique et Biologie de la Reproduction (2010) 39, 139—143
Traitement du diabète gestationnel par
hypoglycémiants oraux
Treatment of gestational diabetes with oral hypoglycemic agents
G. Carles a,∗, L. Germain a, N. Alassas a,
W. El Guindi a, F. Dallah a, J.-L. Daigre b
a Service de gynécologie obstétrique, centre hospitalier Franck-Joly, avenue de Gaulle,97320 Saint-Laurent du Maroni, Guyane franc b Service de médecine, centre hospitalier Franck-Joly, Guyane franc¸aise ¸u le 25 juillet 2009 ; avis du comité de lecture le 14 novembre 2009 ; définitivement accepté le 2 d´ Disponible sur Internet le 15 janvier 2010 MOTS CLÉS
But. — Étudier la faisabilité de l'utilisation des antidiabétiques oraux pendant la grossesse et étude de la littérature sur ce sujet.
Patientes et méthodes. — Mise en route d'un traitement par le glibenclamide (Daonil®) chez les patientes chez qui un diabète gestationnel avait été dépisté par le test de O'Sullivan et l'HGPO et insuffisamment équilibré avec le régime seul. Le suivi glycémique permettait de juger del'efficacité du traitement et les auteurs ont recueilli les différents paramètres d'issues degrossesse.
Résultats. — Un traitement antidiabétique a été instauré chez 37 patientes en moyenne à26,7 SA. Cinq patientes présentaient en fait un diabète type 2. Dans 64,8 % des cas l'équilibreglycémique a été obtenu avec dans deux cas, le rajout d'un traitement par metformine. Il aété noté un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie dans 17 % des cas. Le taux de macrosomie(>4000 g) était de 18,9 %. Celui de césarienne de 37,8 % et 10,8 % des nouveau-nés ont présentéune hypoglycémie transitoire.
Conclusion. — De très nombreuses études rapportent l'utilisation de plus en plus courante desantidiabétiques oraux durant la grossesse avec une efficacité dans 80 % des cas et une innocuitéidentique celle de l'insuline. Notre pratique a montré une grande facilité d'utilisation et unemeilleure acceptabilité que l'insuline par nos patientes avec des résultats satisfaisant dansdeux tiers des cas.
2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (G. Carles).
0368-2315/$ – see front matter 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.jgyn.2009.12.002 Author's personal copy
G. Carles et al.
Aim. — To study the accuracy of an oral therapy for gestational diabetes (GD) and literature Patients and Methods. — Glibenclamide (Daonil®) was prescribed in pregnant women with GD diagnosed by O'Sullivan test and hyperglycemic tolerance test. Capillary glycemic control follow up was performed to check the accuracy of the oral treatment all along the pregnancy.
Results. — Thirty-seven pregnant women have been involved at an average of 26.7 weeks ofamenorrhea. Five of them had a non insulin dependant diabetes mellitus previously diagnosed.
The glycemic control was obtained in 64.8 % and two women required metformin in addition.
Hypoglycaemia has been noticed in 17 % of cases. In 18.9 %, macrosomia (birth weight upperthan 4000 g) was reported. We carried out a cesarian section in 31.8 %. A short hypoglycaemicepisode was observed in 10.8 % of new born babies.
Conclusion. — Oral therapy for GD is more and more often used and demonstrates an efficacyaround 80 % and safety similar as insulin therapy. Our experience showed glibenclamide wasuseful in two third of cases and easier than insulin in clinical practice.
2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
relevé les cas de diabète nécessitant un traitement aprèséchec du régime diabétique seul.
Le diabète gestationnel (DG) affecte entre 3 et 6 % des Pour chaque cas, il a été précisé : l'âge, l'ethnie, la femmes enceintes avec une prévalence en constante aug- parité, les antécédents médicaux et obstétricaux, le terme mentation notamment dans les départements d'outre-mer de diagnostic et de traitement, la posologie médicamen- [1]. De nombreuses complications durant la grossesse, ainsi teuse et la surveillance.
qu'un risque ultérieur de diabète chez la mère et chez La dose de départ du glibenclamide était de 2,5 mg/j, l'enfant y sont associés.
l'augmentation s'est faite par paliers en fonction des gly- Les recommandations actuelles imposent le recours à cémies jusqu'à une dose maximale de 20 mg/j. Le but était l'insulinothérapie dès lors que le régime seul n'a pas permis de maintenir la glycémie à jeun à moins de 0,95 g/l et la d'obtenir une normoglycémie.
glycémie deux heures après le repas en dessous de 1,20 g/l.
Depuis quelques années, de nombreuses publications La surveillance par glycémie capillaire se faisait six fois par anglo-saxonnes font état de la possibilité de recourir aux jour par la patiente qui notait les résultats sur un carnet.
antidiabétiques oraux (ADO) sans préjudices apparents pour En cas d'équilibre insuffisant avec une dose de 20 mg/j, le fœtus [2,3].
il était rajouté ou substitué de l'insuline, hormis deux cas Dans notre pratique, en Guyane franc ¸aise, où nous assis- où il a été rajouté de la metformine 500 mg × 2 par jour.
tons à une régulière augmentation du DG, la mise en œuvre Le dosage de l'hémoglobine glyquée ou de la fructosa- d'une insulinothérapie se révèle difficile à faire appliquer en mine n'a pu être réalisée que dans un petit nombre de raison d'une population non francophone, parfois analpha- cas, en raison de l'absence de couverture sociale de nos bète, en grande précarité sociale et à l'habitat très dispersé.
Nous présentons ici une étude préliminaire sur les résul- tats de la prescription d'un sulfamide hypoglycémiant, le bimensuelle selon l'équilibre, avec lecture du carnet glibenclamide (Daonil®) dans le traitement du DG dont la d'autosurveillance, examen obstétrical et analyse d'urine.
facilité d'utilisation permet une meilleure acceptabilité pour nos patientes.
35—36 SA pour un contrôle de biométrie.
Nous avons calculé le pourcentage de patientes équi- librées sous traitement oral, les doses nécessaires, la Patientes et méthodes
fréquence des complications maternofœtales et les taux decésariennes et de macrosomie.
Étude réalisée au centre hospitalier Franck-Joly en Guyanefranc ¸aise qui effectue 2200 accouchements annuels. Le DG est dépisté systématiquement dans l'Ouest guyanais par letest de O'Sullivan avec 50 g de glucose. En cas de valeur Un traitement médicamenteux par ADO a été instauré chez supérieure à 1,35 g/l, une hyperglycémie provoquée par voie 37 patientes.
orale (HGPO) avec 100 g de glucose est proposée. Le diag-nostic de DG est posé s'il existe au moins deux valeurspathologiques. En cas de test de O'Sullivan supérieur à 2 g/l, Caractéristique des patientes
le diagnostic de DG est posé d'emblée.
En pratique, en raison du mauvais suivi des grossesses, ce Soixante-neuf pour cent des cas de DG ont été diagnostiqués dépistage n'a pu être proposé qu'à 30 % des patientes entre chez des patientes de l'ethnie bushi-nengue d'origine afri- janvier 2005 et avril 2009. Durant cette période, nous avons caine, ce qui correspondait au taux de ce type de patientes Author's personal copy
Traitement du diabète gestationnel par hypoglycémiants oraux dans notre service. Les amérindiennes et les Haïtiennes Dans 22 cas (59,4 %), l'équilibre à été obtenu avec le représentaient chacune 8 % des cas.
régime associé au glibenclamide. Dans deux cas, il a été Deux patientes (5,4 %) étaient primipares, 26 (70 %) rajouté de la metformine (500 mg × 2), soit un total de étaient des grandes multipares (> 3). La parité moyenne 64,8 % des patientes équilibrées avec un traitement oral.
était de 4,8. Une patiente présentait une grossesse gémel- Dans deux cas, il a été nécessaire de rajouter de l'insuline.
Chez six patientes (17 %), il a été noté un ou plusieurs Dix patientes (27 %) avaient un antécédent de DG et épisodes d'hypoglycémie asymptomatique. Dans neuf cas huit un antécédent de diabète de type 2 non traité.
(24,3 %), l'équilibre glycémique se révélait être insuffisant, Sept (18,9 %) avaient un antécédent de macrosomie, cinq dont trois malgré l'ajout d'insuline, en raison des difficul- patientes (13,5 %) étaient hypertendues chroniques, six tés de compréhension, de régime mal suivi ou de traitement (16,2 %) avaient un antécédent de prééclampsie et huit patientes (21,6 %) étaient obèses (BMI > 30).
Issues de grossesse
Dépistage et thérapeutique
Six patientes (16,2 %) ont présenté une HTA gravidique etcinq (13,5 %) une prééclampsie. Sept nouveau-nés (18,9 %) Le diagnostic de diabète a été posé avant 24 SA dans 38 % étaient macrosomes (> 4000 g) et trois (8,1 %) avaient une des cas, entre 24 et 33 SA dans 53 % des cas et après 33 SA biométrie supérieure au 90e percentile.
dans 9 % des cas.
Le poids moyen des nouveau-nés était de 3409 g avec un Le régime seul était débuté dès la découverte du DG maximum de 4600 g.
dans 62,2 % des cas et dans 37,8 % au vu des chiffres glycé- Le terme moyen d'accouchement était de 37,3 SA, nous miques, le glibenclamide était d'emblée associé au régime, avons relevé sept accouchements prématurés (< 37 SA) soit notamment dans cinq cas (13,5 %) de diabète de type 2.
En moyenne, le glibenclamide a été introduit après Les causes de prématurité étaient : un mort fœtale in 4,7 semaines de régime, en moyenne à 26,7 SA.
utero sur j1 sur grossesse monoamniotique, un Hellp syn- La posologie moyenne en fin de grossesse était de drome, deux anomalies du RCF et une rupture prématurée 6,2 mg/j (mini = 1,25 ; maxi = 20).
des membranes à 35 SA.
Tableau 1
Principales études sur l'utilisation des ADO pendant la grossesse.
Main studies of pregnancy use oral hypoglycemic agents. Coetzee et Jackson [3] Pas d'effet néonataux Langer et al. [2] Pas de différence/insuline Pas randomisée versus de passage placentaire Kremer et Duff [12] 80 % d'efficacité Pas de randomisée versus Chmsat et al. [13] 81,2 % d'efficacité Jacobson et al. [14] Pas de différence/insuline Diminution des transfertsnéonataux Langer et al. [15] Prospective versus Efficacité identique Absence d'effets secondaires Bertini et al. [16] Efficacité glyburide 79,2 % Efficacité Acarbose 58 % Hughes et Rowan [17] Pas de différences significatives Pas d'effets Rétrospective versus Pas de différence significative Efficacité seule 53,7 %  prise de poids et d'hypoglycémiesnéonatales Issues de grossesseidentiques Marqueurs métaboliques et adiposité identiques chez lesnouveau-nés des 2 groupes

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G. Carles et al.
Quatre nouveau-nés (10,8 %) ont présenté une hypoglycé- Trois principales classes d'ADO ont été utilisées pendant mie inférieure à 0,6 g/l avec un seul transfert en pédiatrie pour cette indication. Il n'a pas été noté de malformations.
Le taux d'accouchements par césarienne était de 37,8 % • les sulfonylurées : glyburide, glipizide, glibenclamide, qui (14 cas). L'indication de césarienne pour DG et/ou macroso- agissent en stimulant la sécrétion d'insuline ; mie a été relevée pour quatre cas (10,8 %). Les indications • les biguanides : metformine, ils permettent une meilleure de césariennes pour les dix autres cas étaient un utérus utilisation du glucose en améliorant la sensibilité à multicicatriciel (quatre cas), une anomalie du RCF (six cas).
• les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase : acarbose, non absorbé par l'intestin, il permet une réduction del'absorption intestinale du glucose.
Notre étude a été réalisée sur un petit nombre de casmais dans une population particulièrement peu coopérante La principale interrogation portait sur l'innocuité des pour le suivi de la grossesse et du diabète. Des acci- ADO sur le fœtus, notamment sur l'absence de mal- dents antérieurs dus à une mauvaise utilisation de l'insuline formations. Langer et al., [2] en 2000, dans une étude nous ont amenés à nous tourner vers un traitement médi- rétrospective chez 850 patientes enceintes atteintes de dia- camenteux du DG d'un apprentissage plus facile par nos bète de type 2 et exposées à différents ADO ne retrouvent pas de différence en termes de malformations par rapport Ainsi, dans 64,8 % des cas, nous avons pu obtenir un équi- aux patientes sous insuline. Elliot et al. [4] vont également libre glycémique correct avec un traitement par voie orale.
démontrer l'absence de passage placentaire du glyburide Depuis plusieurs années, de nombreuses études dans le et FEIG [5], l'absence de passage dans le lait maternel. Le monde ont fait la preuve de l'efficacité et de l'innocuité des Tableau 1 recense les nombreuses études sur l'utilisation des ADO pendant la grossesse.
ADO pendant la grossesse, le glyburide étant le plus utilisé.
Propositions de traitement par les antidiabétiques oraux.
Suggestion of treatment by oral hypoglycemics agents. Author's personal copy
Traitement du diabète gestationnel par hypoglycémiants oraux Toutes les études randomisées, glyburide versus insuline, ne retrouvent pas de différence entre les taux de complicationsmaternelles et fœtales, de prématurité, de poids de nais- sance et de macrosomie. Certaines études retrouvent uneaugmentation du taux d'hypoglycémie néonatale avec le glyburide par rapport à l'insuline [6] et d'autres un tauxplus faible avec la metformine [7]. La metformine, utilisée [1] Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational dans le syndrome des ovaires polykystiques, a démontré diabetes mellitus. In: HOM M, Joranovic L, editors. Diabetes également son efficacité dans la réduction des fausses and pregnancy. London: Infoma; 2008. p. 118—31.
couches spontanées dans cette indication [8], mais cette [2] Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EMJ, Gonzales O. A molécule passe la barrière placentaire. Holmes et al., [9] comparaison of glyburide versus insulin in women with gesta- dans un modèle expérimental de perfusion placentaire ex tional diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;343:1134—8.
[3] Coetzee EJ, Jackson WPU. Oral hypoglycemics agents in the vivo, démontrent le très faible passage de la rosiglitazone.
first trimester and fetal outcome. S Afr Med J 1984;65: Dans une méta-analyse, en 2009, Nicholson et al. [10] concluent qu'il n'y a pas de différences significatives dans [4] Elliot B, Langer O, Schenker S, Johnson RF. Insignificant transfer les résultats maternaux et néonataux entre les patientes of glyburide occurs across the human placenta. Am J Obstet traitées par insuline ou par glyburide.
Actuellement, l'utilisation des ADO pendant la grossesse [5] Feig DS, Briggs G, Kraemer J, Ambrose P. Transfer of glybu- est admise par plusieurs sociétés médicales américaines ride and glipizide into breast milk. Diabetes Care 2005;28: Cette étude préliminaire nous a démontré la facilité [6] Ramos GA, Jalobson GF, Kirby RS, Ching JY. Comparaison of gly- d'utilisation des ADO et la bien meilleure acceptabilité par buride and insulin for the management of gestational diabeticswith markedly elevated oral glucose challenge test and fasting nos patientes. Le glyburide n'étant par disponible en France, hyperglycemia. J Perinatal 2007;27:262—7.
nous avons choisi un ADO de même classe pharmaceutique, [7] Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin hors AMM, le glibenclamide (Daonil®).
versus insulin for treatment of gestational diabetes. N Engl J Dans le DG ou il existe le plus souvent un hyperinsuli- nisme par insulinorésistance chez des patientes en surpoids, [8] Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S. Effects of metformin il aurait été plus logique d'employer la metformine en pre- on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin mière intention pour une meilleure utilisation du glucose.
Endocrinal Metab 2002;87:524—9.
Nous avons, malgré tout, préféré privilégier le gliben- [9] Holmes HJ, Casey B, Bawdon R. Placental transfer of rosigli- clamide en raison de l'existence de nombreuses études tazone in the ex vivo human perfusion model. Am J Obstet antérieures et de son absence de passage transplacen- [10] Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E.
taire. Nous avons, dans ce contexte, réservé l'emploi, (hors Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insu- AMM), de la metformine (Glucophage®) à un traitement de lin in women with gestational diabetes: a systematic review.
deuxième intention en cas d'insuffisance de résultats avec le Obstet Gynecol 2009;113:193—205.
glibenclamide seul. Des études complémentaires sont néces- [11] Acog Practice Bulletin. Gestational diabetes. Obstet Gynecol.
saires pour comparer l'efficacité et l'innocuité des deux classes d'ADO dans le DG.
[12] Kremer CJ, Duff P. Glyburide for the treatment of gestational À la lumière des études précitées dans le Tableau 1, nous diabetes. Am J Obstet Gynecol 2004;190:1438—9.
pourrions établir une grille de proposition de traitement par [13] Chmait R, Dinise T, Moore T. Prospective observational study to les ADO (Fig. 1).
establish predictors of glyburide success in women with gesta- Ainsi, l'ensemble des études sur ce sujet rapporte plu- tional diabetes mellitus. J Perinatal 2004;24:617—22.
[14] Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, Kirby RS, Ferrara A, Field sieurs milliers de patientes traitées. La facilité d'emploi, DR. Comparison of glyburide and insulin for the management l'innocuité et l'efficacité de ADO semblent justifier leur uti- of gestational diabetes in a large managed care organization.
lisation en cas de diabète pendant la grossesse surtout en Am J Obstet Gynecol 2005;193:118—24.
cas de difficulté de compréhension et d'apprentissage du [15] Langer O, Yogev Y, Xenakis EM, Rosenn B. Insulin and glybu- traitement par insuline.
ride therapy: dosage, severity of level of gestational diabetes,and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 2005;192: [16] Bertini AM, Silva JC, Taborda W, Becker F, Lemos Bebber FR.
Depuis plusieurs années, de nombreuses études ont rapporté Perinatal outcomes and the use of oral hypoglycemics agents.
la possibilité d'utilisation des ADO pendant la grossesse.
J Perinat Med 2005;33:519—23.
[17] Hughes RC, Rowan JA. Pregnancy in women with type 2 diabetes Celles-ci ont démontré, notamment dans le DG, une effi- who takes metformin and what is the outcome? Diabetic Med cacité importante et une innocuité comparable à celle de l'insuline. Dans notre pratique, l'emploi du glibenclamide [18] Lain KL, Garabedian MJ, Daftary A, Jeyabalan A. Neonatal adi- a permis d'améliorer la compliance au traitement par nos posity following maternal treatment of gestational diabetes patientes. Le recul semble actuellement suffisant pour inté- with glyburide compared with insulin. Am J Obstet Gynecol grer ce type de traitement dans nos pratiques.

Source: http://www.mdr-973.fr/reseau-perinat/espace-professionnels/theses-articles-et-documents/articles-publies-dans-des-revues-scientifiques/item/download/207_86ebdc63297ce4344d96d35d90e91626